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10月1日17:30分许 美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison） 和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo） 被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖 ▲ 詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo） 艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任，同时也是癌症研究所（CRI）科学顾问委员会主任。研究方向主要针对T细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森在免疫细胞的分子表面发现，一种名为CTLA-4的蛋白起到了“分子刹车”的作用，从而终止免疫反应。抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本医生、医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学客座教授。 本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。 本庶是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主。 果壳网之漫画解读诺贝尔奖 近日，我们所熟悉的果壳网使用了一组形象生动的漫画——《如何关门放狗，咬死癌细胞》阐释了本次诺贝尔生理学奖背后的科学道理。 原文链接： 漫画解读诺贝尔医学奖：如何关门放狗，咬死癌细胞！ 专家解读肿瘤免疫疗法 现在大家对肿瘤免疫疗法是否有了初步的理解？到底肿瘤免疫疗法是如何帮助人类抗击癌症的？这种疗法距离消灭癌症还有多远的距离？为此，我们分别采访了江苏省人民医院陈晓峰副教授以及南京医科大学周建伟教授，来为我们详细介绍肿瘤免疫疗法的对我们的具体影响。 专家简介 陈晓锋 副教授 Q1: Pd-1和CTLA-4是什么治疗？ 人体的免疫系统是一个非常复杂精细的系统，有促进免疫的因素，也有抑制免疫的因素。正式这些促进和抑制的系统，精确的调节着免疫反应。免疫亢进会导致正常细胞受到攻击，而免疫抑制会导致免疫细胞的无所作为，放过坏细胞。T细胞的PD-1和CTLA-4就是两个关键的免疫抑制因子，也就是所谓的免疫检查点。当有这两个因子的受体与之结合的时候，就会告诉T细胞，不能攻击有这个受体的细胞。一部分肿瘤细胞上就会表达这样的受体，并通过这种受体“麻痹”免疫细胞，逃过免疫细胞（T细胞）的监控。针对CTLA-4和PD-1的治疗，简单的说就是针对这两个分子，设计了针对性的抗体，患者在使用过这种抗体后，会与肿瘤细胞上的CTLA-4和PD-1分子相结合，这样这两种信号就不能与T细胞上的相应分子相结合，那T细胞就不会收到免疫抑制的指令，从而可以发挥杀伤肿瘤细胞的作用。所以，从根本上说，免疫检查点的治疗是解开了束缚免疫细胞的缰绳，释放了T细胞的抗肿瘤能力。因此，这种治疗一旦有效，会非常持久。 也正是基于免疫治疗的这一特性，使得我们今天谈论晚期肿瘤患者的长期生存，或者说是永久治愈成为可能。据报道，一部分最开始接受免疫治疗获益的晚期肺癌患者和晚期肾癌患者，已经存活超过7年之久。 Q2: PD-1和CTLA-4治疗何时在我院使用的？ 我院在2015年开始开展免疫检查点治疗的临床实验，最开始是在黑色素瘤方面开展，后来陆续在肺癌，肝癌，胆道癌，食管癌，胃癌，结直肠癌等多种肿瘤中开展相关临床试验，从参与全国／国际多中心临床试验，到开展自主设计的免疫临床试验，从参与进口药物的临床试验到开展国内自主研发的免疫治疗药物临床试验，我院肿瘤科在唐金海院长和束永前主任的带领下，开展了20余项胆道癌的免疫治疗临床试验，并取得丰硕的研究成果。比如，本中心参与的帕姆单抗（PD-1单抗）治疗黑色素瘤的临床试验，入组病例数全国第二。本中心自主设计的化疗联合PD-1一线治疗胆道癌的临床研究在全国临床肿瘤学大会上作为创新药物研究进展进行大会口头报告。越来越多的患者从免疫治疗中获益。比如，我们一例晚期胆道恶性肿瘤的患者，在经过常规的化疗治疗无效后，尝试了免疫治疗，结果患者在治疗后疼痛等肿瘤症状迅速缓解，肿瘤标志物迅速下降。核磁共振检查提示肿瘤消退。在治疗1年后，患者体内完全查不到肿瘤的证据，停用免疫治疗半年之久，也未见到肿瘤的复发转移。而这样的患者在我们的临床试验中也屡屡见到。 Q3:目前我院肿瘤患者采用什么方法？ 在免疫治疗进入我们临床之前，肿瘤患者常规采用的方法包括手术，放疗，化疗以及对症支持治疗。最近，由于出色的临床治疗数据，免疫检查点治疗已经获得CFDA的批准，用于非小细胞肺癌，黑色素瘤等多种肿瘤的临床治疗。并且，进口的pd-1检查点治疗药物欧迪沃（俗称O药）以及帕姆单抗（俗称K药）都已进入中国市场，因此，对于有相关适应症的患者，又多了一个选择。那就是单独或者联合使用免疫治疗。 Q4: 未来免疫治疗的方向是什么？ 免疫治疗的核心是激活自身的免疫能力，清除肿瘤细胞。并且，这样的治疗模式可能使得晚期中患者有治愈的希望，因此，毫无疑问，免疫治疗就是未来的治疗研究方向。目前的问题是，虽然免疫治疗效果确切，但并非所有的患者都能从免疫治疗中获益，并且，临床医生和科学家目前并不清楚什么样的患者可能从免疫治疗中获益。因此，未来的方向是如何增加免疫治疗的疗效以及如何富集到可能从免疫治疗中获益的人群。 在第一点上，研究者在尝试联合其他的治疗，比如化疗，抗血管生成治疗以及放疗，消融治疗等。从目前的研究数据看，这些联合方式均有可能增加免疫治疗的效果，也跟更多患者带来了希望。第二点上，目前比较公认的标志物包括PD-L1的表达，肿瘤突变负荷，微卫星不稳定性以及其他的一些预测因素。但这些因素也并没有取得一致性的结论，并且在各个肿瘤类型之间也各有不同。但是，我们相信，随着临床使用的增加以及研究的进一步开展，会有越来越多的患者从免疫治疗中获益，而我们也一定能够找到可能从中获益的人群。 专家简介 周建伟 教授 周建伟, 医学博士,南京医科大学二级教授、特聘教授,博士生导师。美国癌症研究协会(AACR)会员,中国毒理学会副理事长,江苏省毒理学会理事长,Current Cancer Drug Targets(美国)杂志顾问, Journal of Toxicology & Environmental Health (加拿大),Part B 副主编,Toxicology Research （英国）杂志顾问,药学进展编委。江苏省有突出贡献的中青年专家和科技领军人才，享受国务院政府特殊津贴专家。JWA基因发现和命名者（1996年，美国戴维斯加州大学），南医大预防医学77级。 Q1:癌症精准治疗领域将取得什么进步？ 10月1日，美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本生物学家本庶佑共同分享2018诺贝尔生理学或医学奖。他们的杰出成就正在造福癌症患者，让全世界看到了治愈癌症的希望。2018诺贝尔生理学或医学奖，再一次启迪我们，攻克人类重大疾病，基础研究的突破至关重要。这两位科学家的重大发现，揭示了癌细胞免疫逃避的精确机制。相信受此启发，癌症精准治疗领域必将取得更快进步。既往我们主要思考如何治疗病人的癌症，杀灭癌细胞；但癌症是全身性疾病，我们更需要考虑治疗患有癌症的病人。重新激活体内免疫细胞，发挥的是全身性作用，具体针对的是癌细胞。我们还可设法改造癌细胞，使其由恶性变为良性。这在一些血液肿瘤治疗中早已证明有效。此外，祖国医学《黄帝内经》早有“正气存内，邪不可干”的论述，我们能否在治疗癌症中充分调动机体正常组织细胞的抗癌和抑癌功能？相信有几千年文明史的炎黄子孙，一定会在治疗癌症等人类重大疾病中展现非凡智慧，有所作为，造福全人类。 | 
