大量研究资料表明，血脂异常是诱发冠心病、心肌梗死、...
虽然我们最近谈靶向药和免疫药比较多，但化疗依然是最重要的系统性抗癌方法之一。化疗药很多种，但本质原理都是杀死快速生长的细胞。化疗其实历史不长，只有几十年。第一个化疗药出现在上世纪40年代，在它之前，没有任何系统性治疗癌症的方案，而只有手术和放疗这类局部治疗，因此癌细胞已经转移的晚期癌症患者，几乎都只能等死。化疗出现后，改变了很多患者的命运。对于一些癌症类型，化疗效果非常好！从1970年到现在，睾丸癌生存率从67%提高到了98%，白血病从12%提高到了62%，非霍奇金淋巴瘤从40%提高到了75%左右，这些进步背后的主要因素，就是化疗的广泛使用和优化。紫杉醇是使用最广，也是最重要的化疗药之一，可用于晚期卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌三大适应症的一线用药。什么是紫杉醇？1963年，美国化学家首次从太平洋紫杉的树皮中分离到了紫杉醇的粗提物。http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20181029/476d7fb9629a40a5a22b8c42a08f774a.jpeg1971年，科学家首次确定了这种活性物质的化学结构，并把它命名为紫杉醇（Paclitaxel）。很快，科学家就发现紫杉醇能杀死癌细胞。进一步研究后，1984年紫杉醇开始了第一个临床试验，经过10年研究，1994年，紫杉醇被批准用于晚期乳腺癌治疗，1996年，同类的另一个化疗药多西他赛也被批准用于乳腺癌治疗。最初紫杉醇无法有效人工合成，只能从树皮里面提取，而取树皮会直接杀死树木，这一方面导致产量严重受限，另一方面还受到大量环保主义者的抗议，所以严重影响了它的发展和临床试验。后来，新技术让紫杉醇可以从其它来源，包括培养的细胞里获取，才解决了这个棘手的问题。紫杉类药物抗癌效果不错，但也有缺陷。最大的问题，是紫杉类药物难溶于水，因此需要使用特殊的溶剂，但这些溶剂本身会带来麻烦。比如，溶解紫杉醇常用的是聚氧乙烯蓖麻油（CrEL ) ，这个溶剂本身在体内会引起严重的过敏反应，直接给临床使用带来各种限制。[*]不少患者会出现过敏，甚至严重过敏反应。
[*]为预防紫杉醇的过敏反应，用药前30分钟必须做抗过敏的预处理，给药方案复杂：静脉注射地塞米松5-10mg，肌肉注射苯海拉明50mg，静脉注射西米替丁300mg。
[*]用药不能太快，注射一次紫杉醇需要长达三个小时。
总而言之，传统的紫杉醇有效，但由于使用溶剂，问题多多，有很大改进的空间。咋办呢？改变剂型，用别的方法来把紫杉醇送到体内！科学家做了很多尝试，目前为止最成功的无疑是纳米白蛋白结合型紫杉醇（以下简称“白蛋白紫杉醇”）。纳米白蛋白紫杉醇的出现纳米白蛋白结合型紫杉醇，顾名思义，是指用纳米尺度的白蛋白来结合紫杉醇，而生产出的新型药物。为啥想到要用白蛋白呢？几个重要原因：第一，白蛋白是人体内天然的搬运工，负责运送营养物质到各个器官 。白蛋白有个强大的功能，就是能携带着疏水物质，一起穿过血管壁，到达组织中。而紫杉醇自己最大问题就是疏水性，无法溶解，无法在体内有效运输。而结合白蛋白后，问题就迎刃而解了。第二，肿瘤自身需要更多营养物质，所以对白蛋白的摄取比正常组织更多，因此白蛋白紫杉醇能更高浓度地集中在肿瘤组织。第三，白蛋白在人体内天然存在，因此理论上不会引起强烈的免疫反应和其它副作用。说起来简单，做起来难。华裔医生黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）1992年就开始启动这个项目，随后用了十几年艰苦卓绝的努力坚持和很多技术创新，才取得了成功，生产出了白蛋白紫杉醇。2005年，白蛋白紫杉醇首次被美国FDA批准上市治疗乳腺癌。它的横空出世，给黄馨祥带来了巨大的经济回报。2010年，新基公司（Celgene）以29亿美元的首付款收购了黄馨祥的公司阿波利斯（Abraxis），主要就是看上了白蛋白紫杉醇。这一下子让黄馨祥成为美国最富有的医生之一。随后在2012年和2013年，白蛋白紫杉醇又被批准用于非小细胞肺癌和胰腺癌。目前的三大适应症是转移性乳腺癌的二线治疗，非小细胞肺癌的一线治疗（与卡铂联用），以及晚期胰腺癌一线治疗（与吉西他滨联用）。2009年，它进入中国，目前为止，被批准用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20181029/ada5da121064480b8a9c74c278c22b8b.jpeg虽然活性成分一样都是紫杉醇，但由于纳米白蛋白的加入，药物在人体组织内的分布、体内代谢、疗效、副作用等都变了。本质上，白蛋白紫杉醇已经成为了一个完全不同的药物。从疗效上来说，白蛋白紫杉醇都全面碾压传统的紫杉醇药物。比如，在乳腺癌的国际三期临床试验中（代号为CA012），各种亚组患者均能从白蛋白紫杉醇中获益。而且在不适用激素等抗过敏药物预处理的情况下，过敏反应发生率依然很低。值得一提的是，目前白蛋白紫杉醇在乳腺癌的使用并没有限定激素受体或者HER2等蛋白的表达，属于比较广谱的使用。http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20181029/7ece3923ff9d4e68b6fbddf41c156e3a.jpeg数据来源：Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803挑战新方向白蛋白紫杉醇不仅在同样的适应症上有优势，还在紫杉醇本身无效的癌症类型中展现了疗效，比如“癌中之王”胰腺癌。在针对胰腺癌的临床试验中，白蛋白紫杉醇+吉西他滨的联用，无论是总生存期（8.5个月vs 6.7个月）、无进展生存期（5.5个月vs 3.7个月），还是客观缓解率（23% vs 7%），都比吉西他滨单用要好。2013年，FDA批准白蛋白紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌，给患者带来了更好的选择。为什么白蛋白紫杉醇能在胰腺癌中产生效果？一个重要的原因，是白蛋白紫杉醇不仅自己能更好地集中在肿瘤部位，而且能帮助其它药物到达病灶。http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20181029/6454ce629edc4600a2299686d200f353.jpeg胰腺癌之所以难以治疗，很重要原因之一是癌细胞周围包裹着致密的“基质”，一个由成纤维细胞等成分形成的保护罩。不管化疗药，靶向药，还是免疫药，通常都很难穿破这个保护罩，从而无法有效杀死癌细胞。而研究发现，白蛋白紫杉醇可能弱化这层保护罩，当它和吉西他滨联用的时候，能让后者在肿瘤内浓度升高近3 倍！这可能是白蛋白紫杉醇在胰腺癌中起效的重要原因。除了疗效好，白蛋白紫杉醇还有两个优势，让它在临床上受到欢迎。第一，“靶向肿瘤”：白蛋白紫杉醇能富集在肿瘤组织，而在正常组织中浓度比较低，因此不仅疗效好了，副作用比例也相对降低。尤其是最常见的骨髓抑制，白蛋白紫杉醇比传统药物有明显优势。第二，“简便快捷”：由于白蛋白紫杉醇没有强烈的免疫反应，因此不需要像传统紫杉醇一样提前进行抗过敏的预处理，也不需要花3个小时慢慢注射。白蛋白紫杉醇无需任何预处理，直接静脉注射即可，而且只需要30分钟就可完成！无论给患者还是医务人员，都带来了巨大的便利。正是由于效果良好，使用方便，白蛋白紫杉醇被各大指南推荐，在全球都被广泛使用，是个重磅药物，全球超过60万患者经治疗获益！仿制不易最后谈一下原研药和仿制药的话题。毫无疑问，白蛋白紫杉醇是个好药。也正是因为如此，2017年，中国创新药企百济神州从新基手中获得了这个药物在中国的独家授权。一般来说，像白蛋白紫杉醇这样的好药，一旦专利过期，就会出现大量的仿制药。但它却是个例外，虽然很多企业有兴趣，但仿制药却进展缓慢，为啥呢？关键是它对工艺要求太高了。仿制白蛋白紫杉醇更像仿制大分子抗体药物，难度远比仿制小分子药大。印度和孟加拉药厂能仿制小分子药，但仿制大分子抗体药则几乎没戏。白蛋白紫杉醇之所以花了十多年才研制成功，就是因为难度很大。比如，它能在体外以130纳米的稳定结合形式存在，有效期达3年，保证了疗效一致性和可重复性。想要达到这个效果，核心技术包括了纳米颗粒，白蛋白特定修饰，生产条件和工艺等。任何一项的改变，都会导致药物的特性发生变化。中国已经上市了白蛋白紫杉醇的国产仿制药，但它们在工艺及原料上和原研药并不是100%完全一样，这也侧面印证了仿制的难度。总而言之，白蛋白紫杉醇的开发是个很好的科学故事，体现了改进药物的另一种思路，而且确实取得了极大的成功，包括经济回报。它已经给全球大量的患者带来了实实在在的帮助，希望能早日惠及更多的中国患者！参考文献1.https://en.wikipedia.org/wiki/Protein-bound_paclitaxel2.Trends in cancer mortality in the Americas,1970–2000. Ann Oncol. 2005 Mar.3.朱家龙，紫杉醇致过敏反应的防治，现代肿瘤医学2008,16(8),37-394. Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.5. Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nap-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703.6.Neuman, D. & Chandhok, J.N. Patent Watch: Nanomedicine patents highlight importance of productionmethods. Nature Reviews Drug Discovery15, 448-449 (2016)
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